由南开大学附属环湖医院(天津) 姜镕主任、马春华主任医师与珠海圣美生物诊断技术有限公司及珠海丽珠基因检测科技有限公司合作开展的“探索脑脊液液态活检技术对肺癌脑转移的用药指导意义”系列研究成果不断。近日，一篇关于在脑脊液中检出非常见的EGFR突变（G719A）后，采用阿法替尼并取得良好疗效的案例报道发表在肿瘤学专业SCI杂志《frontiers in oncology》(IF=4.137) 。圣美生物与丽珠基因是国内最早开启脑脊液液体活检服务的公司之一，其脑脊液液态活检的系列研究也亮相2019年美国ASCO（干货 | 脑脊液ctDNA CTC NGS初步结果亮相ASCO，对临床决策具有重要意义）。高质量的临床证据证明了脑脊液液态活检在肺癌精准诊疗中能发挥重要作用。

患者案例

2016年5月：患者男，32岁，确诊肺腺癌。血液NGS：EGFR  G719A（0.12%），C797S（0.04%）。多西他赛联合顺铂化疗。

2017年2月：复查胸部CT提示肺部病灶较前进展，吉西他滨联合卡铂化疗。

2017年4月：复查胸部CT提示肺部病灶较前进展，培美曲塞化疗。

2017年6月：头晕伴恶心、呕吐，头MRI强化提示延髓、脑桥、中脑腹侧及背侧线样异常高信号影，考虑脑膜转移，血液标本基因突变检测（ddPCR法），未见EGFR敏感突变，行全脑放疗。

2018年4月：全身进展，贝伐珠单抗、司莫司汀治疗，患者头痛伴恶心症状缓解不明显。患者一般情况很差，预估生存期＜1月，KPS评分10~20，病危，“肺癌脑膜转移”收住院。查体：生命体征尚平稳，神志清楚，精神差，双眼无光感，双瞳孔等大等圆，伸舌居中，颈软无抵抗，双肺呼吸音粗，未及明显干湿性啰音。四肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，双侧巴氏征阴性。头CT提示幕上脑室系统扩张，脑沟、脑池增宽。脑脊液压力为20cm水柱。

2018年5月：基因检测，脑脊液，EGFR G719A（55%），外周血阴性。脑脊液CEA 9470ng/ml。

2018年6月：阿法替尼 30mg gd治疗。头痛明显好转，KPS评分60分，脑脊液CEA 2111ng/ml，出院。

2018年8月：基因检测，脑脊液，EGFR G719A（22%），外周血阴性。

2019年3月：随访，精神好，KPS评分在60~70分之间。

截止该案例文章正式发表时（2019年7月24日），该患者依然存活。

专家点评：在2018年5月评估该患者生存期为1~2月，在肺癌接受多线治疗后出现脑部转移的情况下，腰穿采脑脊液，静脉采外周血，同时进行基因检测。在脑脊液当中检出EGFR  G719A突变丰度高达55%，而在血液中未有检出。考虑到美国FDA批准阿法替尼适用于携带EGFR非耐药非常见突变（S768I，L861Q和G719X）的转移性非小细胞肺癌患者的治疗，医生推荐该患者服用阿法替尼，并获得了良好的临床效果，CEA的水平也同步下降。该案例说明脑脊液相比外周血，更适合用于指导肿瘤脑转移患者的临床用药及病情评估。精准医疗的理念下，临床需要更精准的检测，实现对患者的精准治疗。

关于肺癌脑转移

在NSCLC初诊患者中，脑转移发生率在10%左右，患者疾病进程中约25-40%会发生脑转移。脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1-2个月。近年来随着二、三代TKI类药物的应用，给脑转移患者带来一线曙光。脑转移肿瘤药物治疗的有效性取决于肿瘤本身对药物的敏感程度。因此，获得转移灶的突变图谱，指导靶向用药就显得尤为关键。

关于脑脊液检测

脑脊液是存在于脑室及蛛网膜下腔的一种无色透明的液体，可直接反映出脑转移分子突变谱。早在2015年，Nature Communication已发表研究，脑脊液较外周血更能准确反映肺癌脑转移病灶的分子特征。即使在外周血检测阴性的情况下，在脑脊液中有效检出驱动突变，且脑脊液反映的突变丰度与疾病的进展紧密吻合。

2018年，肺癌脑（膜）转移诊疗专家共识指出：脑膜转移患者的脑脊液突变基因谱不同于原发肿瘤和血液ctDNA，脑脊液可检测出突变基因，有条件者建议脑脊液的NGS检测。

2019年，非小细胞肺癌脑转移诊治上海专家共识提出：基因检测标本来源首选肿瘤组织（手术切除或穿刺活检），当组织标本获取困难时，也可用血液、胸腹腔积液及脑脊液等标本进行检测。